La historia del nuevo fármaco contra el cáncer: AOH1996
¿Sabías que el nombre del nuevo fármaco AOH 1996 se debe a una linda chica estadounidense? Hay una historia inspiradora sobre AOH 1996, como la que se muestra a continuación:
En 1996, nació una niña en el estado norteamericano de Indiana y sus padres la llamaron Anna Olivia Healey. Desafortunadamente, cuando Anna Olivia Healey tenía 9 años, murió de neuroblastoma (un cáncer mortal en niños). Sus padres, Steven y Barbara Healey, estaban muy tristes y, en memoria de su hija, crearon un fondo para ayudar a encontrar una manera de luchar contra esta cruel enfermedad. En 2005, unos meses antes de que Anna muriera, la profesora Linda Malkas se reunió con el padre de Anna (un investigador de City of Hope). Hizo todo lo posible para combatir la enfermedad y el foco de su investigación pasó del cáncer de mama al neuroblastoma.
El neuroblastoma representa el 8 por ciento de los tumores infantiles, pero puede causar una tasa de mortalidad del 15 por ciento por tumor infantil.
Anna Olivia Healey
Hagamos una breve introducción sobre City of Hope. Fundada en 1913 y ubicada en California, es ahora una de las organizaciones de investigación y tratamiento del cáncer más grandes de los Estados Unidos. En este punto, City of Hope comenzó el camino de la investigación y el desarrollo de la medicina mágica AOH1996.
De AOH1160 a AOH1996
El antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) fue identificado y nombrado por primera vez por Miyachi y otros en 1978 en el suero de pacientes con LES (lupus eritematoso sistémico). El PCNA solo está presente en células eucariotas proliferantes normales. En particular, se expresa en gran medida en una variedad de células tumorales y desempeña un papel clave y necesario en el proceso de síntesis y reparación del ADN.
El PCNA siempre se ha considerado un "objetivo farmacológico inviable". En 2018, el profesor Markas y sus colegas desarrollaron un potente inhibidor del PCNA, el AOH1160, que se dirige a la región L126-Y133 del PCNA, que es más propensa a las interacciones proteína-proteína, basándose en modelos informáticos y estrategias farmacoquímicas. La molécula del fármaco puede matar de forma selectiva varios tipos de células cancerosas en concentraciones inferiores a micromoles sin causar una toxicidad significativa en múltiples células no malignas. No hay toxicidad significativa a 2,5 veces la dosis efectiva.
Sin embargo, en estudios posteriores se descubrió que el AOH1160 tenía problemas metabólicos evidentes, por lo que los investigadores modificaron y mejoraron el AOH1160 y descubrieron así el AOH1996. El grupo metoxi en el intersitio terminal del benceno del AOH1996 prolonga la vida media del compuesto, posiblemente porque el grupo metoxi protege al anillo de benceno de la hidroxilación por las enzimas CYP.
La fórmula estructural de AOH1160 y AOH1996
El objetivo de AOH1996, PCNA, se expresa ampliamente en una variedad de células tumorales, y los investigadores realizaron pruebas relacionadas en más de 70 líneas de células cancerosas y varias células de control normales, como cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de piel, cáncer de pulmón y otras células. Se descubrió que la CI50 de AOH1996 para una variedad de células tumorales era de aproximadamente 300 nM, y el ciclo de replicación de las células cancerosas se estancó en la fase G2/S o la fase S. Por el contrario, AOH1996 no mostró toxicidad significativa para las células normales, incluso a una concentración de 10 μM.
En la actualidad, el AOH1996 ha superado con éxito los estudios preclínicos y se están llevando a cabo ensayos clínicos de fase I para verificar su seguridad. La prueba más importante para el AOH1996 es si puede superar con éxito los ensayos clínicos de fase I a III.
