Avanafil API CAS 330784-47-9 (S)-4-((3-cloro-4-)amino)-2-(2-)pirrolidina-1-il)-N-(pirimida)

Descripción:

El Avanafil (Zepeed) (CAS 330784-47-9) fue aprobado por el Ministerio de Salud de Corea para el tratamiento de la disfunción eréctil (DE) en agosto de 2011. Avanafil es un inhibidor altamente selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Se ha informado que Avanafil es el inhibidor de la PDE5 más selectivo del mercado. El inicio de la Tmax y la vida media también varía entre los inhibidores de la PDE5 comercializados. T tiene una Tmax de 1 h y una vida media de 3-5 h. V es algo similar, con una Tmax de 0,6 h y una vida media de 4-6 h. T tiene la vida media más larga entre los medicamentos comercializados, con una vida media de 17 h. Avanafil tiene un inicio de acción rápido, alcanzando la Tmáx en 0,6 h con una vida media de 1,2 h. En la literatura de patentes se describe una síntesis de avanafilo (TA-1790). La principal vía de eliminación del avanafilo es a través de la bilis y las heces. También se encontró que el avanafilo se reabsorbe a través de la recirculación enterohepática.

Uso clínico:

El avanafilo fue descubierto originalmente en Tanabe Seiyaku (ahora Mitsubishi Tanabe). Desde entonces, JW Pharmaceutical (anteriormente Choongwae Pharma) y VIVUS han desarrollado y lanzado avanafil, que es un inhibidor oral de la PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil (DE). Aunque muchos inhibidores de la PDE5 comercializados están disponibles para el tratamiento de la disfunción eréctil, muchos pacientes aún no pueden lograr los resultados deseados y experimentan efectos secundarios no deseados con estos medicamentos existentes. Por lo tanto, se desean inhibidores de la PDE5 de segunda generación con mayor selectividad de la PDE5, vidas medias sistémicas más cortas y mayor tolerabilidad. Desarrollado para cumplir con estos criterios, Avanafil mostró una buena biodisponibilidad oral y selectividad de PDE5 tanto en estudios preclínicos como en ensayos clínicos. Avanafil tuvo un inicio de acción corto (35 min) y una vida media corta (1,5 h).

Síntesis:

La síntesis que se presenta se basa en el procedimiento de patente publicado y se describe en el esquema. El éster etílico del ácido 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carboxílico disponible en el mercado (25) se trató con 3-cloro-4-metoxibencilamina (26) y trietilamina a temperatura ambiente para obtener el derivado de 4-bencilaminopirimidina 27 con un rendimiento del 96%. A continuación, el sulfuro 27 se oxidó con ácido m-clorooperbenzoico (m-CPBA), seguido de un tratamiento con L-prolinol y trietilamina para obtener un pirimidinato de etilo 28 con un rendimiento del 83%. A continuación, este éster se saponificó con hidróxido de sodio al 10% para dar ácido pirimidina-5-carboxílico 29 con un rendimiento del 80%, que luego se sometió a la formación de enlaces amida convencionales utilizando 2-(aminometil) pirimidina (29a), Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropal)-N0-etilcarbodiimida (EDCI) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt) para dar avanafilo (IV) con un rendimiento del 83%.

Metabolismo:

El avanafilo se metaboliza en el hígado principalmente por la isoenzima del citocromo P450 CYP3A4 y, en menor medida, por la isoforma CYP2C. Se producen dos metabolitos principales, uno de los cuales es activo. El avanafilo se excreta como metabolitos principalmente en las heces (aproximadamente el 63%) en la orina (aproximadamente el 21%).

Materias primas:

Ácido 5-Pirimidinecarboxílico, 4-[[(3-cloro-4-)]aMino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)- 1-pirrolidinil]--->2-PIRIMIDINAMETAMINA-->L-(+)-Prolinol

Usos:

• Avanafil es un inhibidor de la PDE5 altamente selectivo con IC50 de 1 nM.

• Inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE5) que se usa para tratar la disfunción eréctil.

• Este producto es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) Un preparado para el tratamiento de la disfunción eréctil.