Ácido α-lipoico Extracto herbal estandarizado Productos intermedios farmacéuticos 6,8-Ácido tiótico

Descripción:

El ácido DL-α-lipoico es un antioxidante disulfuro cíclico que se interconvierte con su forma reducida de ditiol. Es un cofactor esencial para las reacciones de descarboxilación del ciclo del ácido cítrico y actúa como un antioxidante general. El ácido DL-α-lipoico puede actuar como un eliminador directo de radicales, como un cofactor para regenerar el glutatión reducido y como un quelante de metales.

Fórmula química:

Parámetros básicos:

Proceso de fabricación:

A una suspensión de 106 g de cloruro de aluminio anhidro en 450 ml de tetracloruro de carbono se le añade, con agitación vigorosa, 70 g de 8-cloroformilvalerato de etilo (H. Bergs, C. Wittfeld y H. Frank, Ber., 67B, 1622 (1947)). La temperatura se mantiene a 25°C.  Se retira el baño de enfriamiento y se pasa etileno durante un período de 2 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo picado, se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con 200 ml de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se elimina al vacío. El aceite de color oscuro restante, el 8-cloro-6-oxooctanoato de etilo crudo se destila en vacío a través de un 8-cloro-6-oxooctanoato de 6 pulgadas. Columna de Vigreaux. Después de un pequeño rebasamiento, la fracción principal, 48-54 g (72-80%), B.P. 112-114°C (2 mm.); n25 D1-4485, se recoge.

El ácido tiolacético redestilado (14,7 g) se enfría en un baño de hielo y se neutraliza hasta el punto final con una solución al 10% de hidróxido de potasio en etanol (se requieren aproximadamente 135 ml). A esta solución se añaden 29 g de etil-6,8-dibromooctanoato y la mezcla se agita y se calienta bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción, que contiene etilo 6,8-diacetil-mercaptooctanoato, se enfría y se añaden 35 g de hidróxido de potasio (85%). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas, luego se acidifica (pH inferior a 1) con ácido clorhídrico 6 N. El etanol se elimina al vacío, se añade suficiente agua para disolver los sólidos inorgánicos y la mezcla se extrae con dos porciones de 150 ml de cloroformo. A los extractos orgánicos combinados, que contienen ácido 6,8-dimercaptooctanoico , se añaden 575 ml de cloroformo y 210 ml de agua. Esta mezcla se agita vigorosamente en una atmósfera de nitrógeno mientras se agrega suficiente reactivo de yodoformo (R. L. Shriner y R. C. Fuson, "Identification of Organic Compounds", 2nd. Ed., John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1940, p. 53) gota a gota durante un período de 6 horas para dar un color marrón permanente. Se requieren aproximadamente 185 ml de reactivo de yodoformo. La capa orgánica se separa, se lava con 500 ml de solución de tiosulfato de sodio al 1% y luego se extrae con dos porciones de 250 ml de solución de bicarbonato de sodio al 5%. Los extractos acuosos se acidifican (pH inferior a 1) con ácido clorhídrico 6 N y se exartan con dos porciones de cloroformo de 125 ml. Los extractos combinados de cloroformo se secan sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se elimina al vacío. El aceite viscoso amarillo restante se solidifica cuando se enfría y se raya. Este material sólido se extrae con tres porciones de 300 ml de disolvente Skelly B hirviendo (esencialmente nhexano). Los extractos combinados se siembran con ácido DL-α-lipoico cristalino y se dejan reposar a temperatura ambiente durante la noche y luego en un refrigerador durante varias horas. Se separan grandes cristales amarillos, M.P. 60,5-61,5°C.  El rendimiento del producto es de 10,8-12,3 g (60-68%). El ácido 1,2-ditiolane-3-pentanoico se recristalizó a partir del disolvente Skelly B, M.P. 61-62°C.

Ruta sintética:

Los Usos Comunes

● El ácido lipoico [CAS: 1077-28-7] (ácido 6,8-dimercaptooctanoico), un disulfuro endógeno lipofílico que puede reducirse al ácido ditiol dihidrolipoico, protege contra las lesiones mediadas por radicales libres tanto in vivo como in vitro.

● El ácido tióctico también se conoce como ácido alfa lipoico. Es antioxidante.

● Un estimulador del metabolismo de las grasas

● Estudios de lipoilación in vitro y en el ensayo funcional del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC)-piruvato deshidrogenasa quinasa (PDHK). También se ha utilizado para investigar su efecto antioxidante en el desarrollo del cerebelo de ratas expuestas al arsénico durante el período postnatal.

Aplicaciones farmacéuticas:

El ácido α-lipoico ha estado en el mercado desde la década de 1950 como suplemento dietético. Es un antioxidante natural generalmente producido por el cuerpo. La ventaja del ALA sobre otros antioxidantes como la vitamina C y E es que es soluble tanto en agua como en grasa. Investigadores de la antigua Unión Soviética descubrieron que el ALA puede quelar el mercurio una vez que se transforma en el compuesto que contiene ditiol. El ALA puede penetrar tanto la barrera hematoencefálica como la membrana celular y, por lo tanto, sería un agente quelante muy interesante. Sin embargo, existe mucho debate sobre su modo de acción, efectos secundarios y efectividad. Otros antídotos, como el BAL y el DMSA, son más eficientes en la eliminación de metales pesados. El ALA no ha recibido la aprobación de la FDA como agente quelante, pero aún se vende como suplemento alimenticio.